1、 晚期肾癌药物治疗效果如何?
由于肾癌的特殊性,对目前大多数的化疗药物不敏感,所以以往肾癌大多使用干扰素IFNa或白介素IL-2等增强免疫的药物,但疗效不是非常好。从2006年开始,出现了一种划时代的治疗药物—靶向治疗,它主要是酪氨酸激酶抑制剂(AKI)。使得晚期肾癌的总生存率平均提高了24~31月。对于AKI疗效不好或肿瘤进展者,近年来有发现使用和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂有不错的疗效。
2、 各种晚期肾癌治疗药物有什么特点?
细胞因子:临床研究证实,中、高剂量IFN-α(900万u以上)治疗转移性肾癌患者所获得的PFS可较安慰剂延长1倍以上(证据水平Ⅰb),尤其是预后因素评分为低、中危的肾透明细胞癌患者接受IFN-α治疗后临床获益的可能性更大。
2006年美国FDA批准药物是索拉菲尼sorafenib:是最早上市的针对转移性肾癌的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,一线治疗的国际随机对照II期试验结果:中位无进展生存为5.7个月,与干扰素治疗相当。
舒尼替尼sunitinib;一般晚期肾癌首选舒尼替尼,国外一项舒尼替尼和干扰素各随机治疗375例晚期肾癌治疗的结果显示,舒尼替尼的平均保持肿瘤不进展时间PFS为11月,平均生存率OS为26.4月,均优于干扰素。国内的研究结果显示:舒尼替尼客观缓解率为31.1%,中位PFS为14.2个月,中位OS为30.7个月。
2007美国FDA批准依维莫司Everolimus:依维莫司最初是用来预防肾和心脏移植手术后的排斥反应。现在发现它可有效治疗既往靶向治疗失败的晚期肾癌,与安慰剂组相比,其无肿瘤生长的中位时间延长超过一倍,使疾病进展或死亡风险降低67%;最近对几项欧洲治疗指南均推荐将Afinitor作为晚期肾癌患者的二线治疗药物。另外、它还可以治疗激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌绝经后女性患者。
2009年美国FDA批准贝伐珠单抗+IFNa;贝伐单抗+IFN-α和安慰剂++IFN-α的AVOREN研究:中位PFS:10.2 vs. 5.4个月、ORR30.6% vs. 12.4% ;中位OS:23.3 vs. 21.3个月。
2011年美国FDA批准帕唑帕尼Pazopanib:帕唑帕尼在一项国际多中心435例随机双盲对照III期临床研究结果显示:帕唑帕尼组的中位PFS为11.1个月,客观缓解率为30%,显著优于安慰剂对照组。COMPARZ研究:舒尼替尼与帕唑帕尼的头对头比较,国际多中心III期临床试验结果:中位PFS: 8.4个月 vs 9.5个月;中位OS为28.4个月 vs 29.3个月2012年美国FDA批准阿昔替尼Axitinib:AXIS研究结果显示阿昔替尼二线治疗较索拉非尼能显著延长TKI 治疗失败患者的中位PFS(4.8 vs. 3.4 个月),疾病进展风险降低26%
3、 晚期肾癌治疗的药物如何选择?
CSCO指南对无法切除或IV透明细胞癌患者一线治疗的推荐:
一线治疗
舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐珠单抗+IFNa和替西罗莫司均为I类、索拉菲尼、IFNa和IL-2(合适的患者)均为2A类。也可支持疗法。
二线治疗
TKIs失败者选用:依维莫司、阿昔替尼为I类;索拉菲尼、舒尼替尼为2A类;贝伐珠单抗为2B;帕唑帕尼为3类。
细胞因子失败着选用:索拉菲尼、舒尼替尼、阿昔替尼、帕唑帕尼为1类;贝伐珠单抗为2A。
依维莫司:mTOR 抑制剂,国际性多中心随机对照Ⅲ期临床试验证实了依维莫司二线治疗的疗效,与安慰剂对照相比,依维莫司显著延长了中位PFS (5.4月 vs.1.9月)。与安慰剂比较,依维莫司延长了中位OS(14.8月 vs 10.0月)。国内开展的多中心研究(L2101 研究)同样证实了依维莫司作为TKIs治疗失败后二线治疗的疗效及安全性。客观反应率5%,疾病控制率61%,中位PFS为6.9个月 ,索拉非尼联合贝伐珠单抗:国外贝伐单抗联合索拉非尼Ⅰ/Ⅱ临床研究:ORR 52%,PFS 14个月;国内24例患者的研究:ORR 16.7%;DCR 70.8%;PFS 7.0个月。
索拉非尼二线治疗转移性肾癌的国外III期临床研究显示:索拉非尼较安慰剂明显延长了无进展生存(5.9 vs. 2.8个月),中位总生存为19.3个月,证实索拉非尼用于既往细胞因子, 失败后的患者可取得临床获益。舒尼替尼二线治疗细胞因子失败的转移性肾癌II期试验结果显示有效率45%,中位PFS 8.4个月,中位总生存为23.9个月。
帕唑帕尼治疗转移性肾癌的III期随机对照试验中,一线接受过细胞因子治疗者合计202 例,其亚组分析显示:帕唑帕尼治疗组较安慰剂组显著延长了中位PFS时间,两者分别为7.4 个月vs. 4.2个月 AXIS研究(阿昔替尼 vs.索拉非尼,二线治疗)的亚组分析显示: 对于一线细胞因子治疗失败者,二线接受阿昔替尼治疗较对照组显著延长了中位PFS时间,两组分别为 12.1个月与 6.5个月。
基于上述临床数据,CSCO肾癌专家委员会推荐索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼与阿昔替尼均可作为转移性肾癌细胞因子治疗失败的二线治疗药物(推荐分级为A级)
三线治疗
依维莫司:RECORD-1研究亚组:三线应用依维莫司PFS 4.0个月,对于低危或中危的患者,依维莫司可作为一线、二线抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂(VEGFr-TKI)治疗失败之后的三线治疗(推荐分类为1类) ,伴有肉瘤样分化的肾细胞癌,靶向治疗或细胞因子失败的患者,可考虑化疗(吉西他滨联合多柔比星或吉西他滨联合卡培他滨)