tucatinib联合用药有望成为HER2+胃癌和食管癌患者的二线治疗方案

发表者:医伴旅医学部孟良      发表日期:2021-04-21 16:39     原创文章  转载请注明出处

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤,包括形成于胃和食管交界处的胃食管连接部(GEJ)癌在内的多种癌症。虽然胃食管连接部癌的患病率较胃癌低,但却呈持续增长趋势。食管癌的两种最常见类型是鳞状细胞癌和腺癌,分别约占所有食管癌的85%和15%。大多数食管癌患者确诊时已为晚期,食管癌典型的症状为进行性咽下困难,先是难咽干的食物,继而是半流质食物,最后水和唾液也不能咽下。


鉴于这两大疾病在中国发病率高、危害大,小编今天给大家带来的是一种新型联合疗法可能会用于HER2+胃癌和食管癌患者的二线治疗。


研究人员正在探索一种双重HER2靶向策略,将tucatinib(Tukysa)用到一种新的联合疗法中,作为HER2阳性胃癌和食管癌患者的二线治疗。MOUNTAINEER-02试验(NCT04499924)是一项2/3期试验。该试验评估了在标准治疗方案雷莫芦单抗(ramucirumab,Cyramza)和紫杉醇(paclitaxel)中添加两种HER2导向药物——tucatinib和曲妥珠单抗(trastuzumab,Herceptin)对先前接受过治疗的患者的疗效。

案雷莫芦单抗(ramucirumab,Cyramza)

杜克大学医学院医学副教授、北卡罗来纳州达勒姆杜克癌症研究所成员、MOUNTAINEER-02试验的主要研究人员John H. Strickler医学博士表示,如果该联合疗法获得批准,将为胃癌患者提供一种新的治疗方案。Strickler称,该患者人群的一线治疗通常包括曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶(fluoropyrimidine)和铂类化疗。


在配对HER2靶向试剂时,研究人员正在力求达到药物在2期HER2CLIMB试验(NCT02614794)中表现的益处。基于该试验结果,FDA于2020年4月批准tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨(capecitabine)治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者,包括脑转移患者,他们在转移治疗中接受了1种以上先前的抗HER2治疗方案。


使用tucatinib联合疗法的患者的中位总生存期(OS)为21.9个月(95%CI,18.3-31.0),而用安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨(HR,0.66;95%CI,0.50-0.87;P=0.00480)的患者为17.4个月(95%CI,13.6-19.9)。

曲妥珠单抗

研究人员正在为MOUNTAINEER-02试验招募局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性的胃癌或胃食管交界处腺癌(GEJ)患者,他们已经接受了一线治疗和HER2定向抗体。总的来说,该试验计划招募大约566名患者,范围从美国遍及到亚洲和欧洲。


如果患者在基于血液的循环肿瘤DNA(ctDNA)分析中通过下一代测序(NGS)检测HER2扩增呈阳性,则可入选试验。如果通过免疫组织化学(IHC3+)和原位杂交(IHC2+/ISH+)对新鲜或存档的肿瘤活检样本后,患者有HER2过度表达或扩增,也可入选试验。

tucatinib(Tukysa

该试验分多个步骤进行,从2期紫杉醇剂量优化阶段开始,6至12名患者将在每28天一周期的第1天、第8天和第15天接受剂量为60 mg/m2或80 mg/m2的化疗。受试者还将每天两次口服300 mg的tucatinib,6 mg/kg负荷剂量的曲妥珠单抗,随后在每个周期的第1天和第15天服用4 mg/kg,以及在每个周期的第1天和第15天服用8 mg/kg的雷莫芦单抗。

确定紫杉醇的推荐剂量后,患者将被分成两组,每组由24到30名患者组成,患者将接受4种药物的试验方案。2A组将包括血源性NGS检测HER2阳性的患者,而2B组将是血源性NGS检测HER2阴性和组织检测HER2阳性的探索组患者。2期试验的主要终点是方案的安全性和耐受性。


在试验的第3阶段,通过ctDNA检测HER2阳性的患者将被随机分为3组:3A组(n=235),参与者将接受实验性的4种药物方案;3B组(n=235),患者将接受雷莫芦单抗联合紫杉醇、tucatinib和曲妥珠单抗安慰剂治疗;3C组(n=30),参与者将接受tucatinib联合雷莫芦单抗和紫杉醇加曲妥珠单抗安慰剂。


本试验的主要目的是评估3A组与3B组的OS和无进展生存期。次要终点是3C组的抗肿瘤活性。毒性和生物标志物,在HER2CLIMB乳腺癌试验中,最常见的不良事件(AEs)主要是1级和2级严重程度的腹泻、掌底红细胞感觉障碍、恶心、疲劳、肝毒性、呕吐、口腔炎、食欲减退、腹痛、头痛、贫血和皮疹。tucatinib也可引起严重腹泻和肝毒性。在研究期间接受tucatinib治疗的患者中,有6%的患者因不良事件而中止治疗。


Strickler表示,在MOUNTAINEER-02试验中,细胞毒性化疗紫杉醇和曲妥珠单抗和tucatinib的联合毒性几乎没有重叠。雷莫芦单抗是一种针对VEGFR的单克隆抗体,其不良事件也是可预测的。1b/2期MOUNTAINEER试验(NCT03043313)评估tucatinib单药治疗和tucatinib与曲妥珠单抗联合治疗对HER2阳性转移性结直肠癌(mCRC)患者的疗效。在1b期SGNTUC-024试验(NCT04430738)中,研究人员正在对不可切除性或转移性HER2阳性的胃肠道癌(包括mCRC、胆管癌、胆囊癌或胃癌/GEJ癌)患者进行tucatinib联合曲妥珠单抗和FOLFOX(亚叶酸、氟尿嘧啶、奥沙利铂)检测。


此外,研究人员还进行了3期HER2CLIMB-02试验(NCT03975647),正在探索tucatinib和ado-trastuzumab emtansine(T-DM1,Kadcyla)联合疗法与单药T-DM1对先前接受过治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的疗效。

参考文献:https://www.onclive.com/view/tucatinib-combo-has-potential-as-second-line-option-in-her2-gastric-gej-cancers

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