德瓦鲁单抗(durvalumab)

通用名：德瓦鲁单抗

商品名称：Imfinzi

全部名称：德瓦鲁单抗‌，度伐鲁单‌抗，英飞凡，durvalumab，Imfinzi，度伐利尤单抗

适应症

用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者：

在含铂化疗期间或之后有疾病进展

新辅助或含铂化疗辅助治疗后12个月内有疾病进展

用于不能切除的Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其疾病在铂类化疗和放射化疗同时进行后没有进展

用法用量

1、成人尿路上皮癌常用剂量：10毫克/公斤IV（静脉注射）每2周超过60分钟，直到疾病进展或不可接受的毒性

2、成人常用剂量治疗非小细胞肺癌：10 mg/kg IV（静脉注射）每2周超过60分钟，直到疾病进展，不可接受的毒性，或最多12个月。

通过含有无菌的、低蛋白结合的0.2或0.22微米串联过滤器给予静脉输注，超过60分钟。

不要通过同一静脉注射线给药。

不良反应

一、>10%：

1、心血管：周围水肿（15%）

2、中枢神经系统：疲劳（34%至39%）

3、皮肤科：皮炎（≤26%）、皮疹（≤26%；包括免疫介导的皮疹）、瘙痒（12%）

4、内分泌和代谢：高血糖（52%）、低钙血症（46%）、低钠血症（33%）、高钾血症（32%）、γ-谷氨酰转移酶升高（24%）、甲状腺功能减退（11%至12%）

5、胃肠道：便秘（21%）、食欲下降（19%）、结肠炎（18%）、腹泻（18%）、恶心（16%）、腹痛（10%至14%）

6、泌尿生殖道感染（15%）

7、血液和肿瘤：淋巴细胞减少症（43%；3/4级：11%）

8、肝：血清ALT（谷丙转氨酶）升高（39%），血清AST（谷草转氨酶）升高（36%），肝炎（12%）

9、感染：感染（38%至56%）

10、神经肌肉和骨骼：肌肉骨骼疼痛（24%）

11、呼吸系统：咳嗽（≤40%）、生产性咳嗽（≤40%）、肺炎（≤34%）、放射性肺炎（≤34%）、上呼吸道感染（26%）、肺炎（17%）、呼吸困难（≤13%）、劳累呼吸困难（≤不超过13%）

12、其他：发热（≤15%；包括肿瘤相关发热）

二、1% - 10%:

1、中枢神经系统：语音障碍（<10%）

2、皮肤病：夜汗（<10%）

3、内分泌与代谢：甲亢（7%）、高镁血症（3/4级：4%）、脱水（3/4级：≥3%）、高钙血症（3/4级：3%）、低蛋白血症（3/4级：1%）、低钾血症（3/4级：1%）

4、泌尿生殖系统：排尿困难（<10%）

5、血液和肿瘤：贫血（3/4级：8%）、中性粒细胞减少（3/4级：1%）

6、肝脏：血清碱性磷酸酶升高（3/4:4%），高胆红素血症（3/4:1%）

7、免疫性：抗体发展（3%）

8、感染：易感性增加（<10%）

9、肾脏：肾炎（6%；免疫介导），血清肌酐升高（3/4级：1%）

10、其他：输液相关反应（2%）

三、未定义频率：

1、内分泌代谢：垂体炎

2、肝：肝损伤

3、感染：败血症

4、肾：急性肾功能衰竭

四、<1%：

1、肾上腺皮质功能不全、无菌性脑膜炎（免疫介导）、溶血性贫血（免疫介导）

2、免疫性血小板减少症、心肌炎（免疫介导）、肌炎（免疫介导）

3、眼部毒性（免疫介导、包括葡萄膜炎和角膜炎）、垂体功能不全

4、甲状腺炎，1型糖尿病，白癜风

禁忌

对德瓦鲁单抗或制剂的任何成分过敏

注意事项

1、肾上腺功能不全：德瓦鲁单抗已报道免疫相关的肾上腺功能不全。肾上腺功能不全的临床症状/体征监测。如果发生2级或更高级别肾上腺功能不全，按照临床指示给予全身皮质类固醇和激素替代治疗；中断德瓦鲁单抗治疗（根据严重程度）。

2、皮肤毒性：德瓦鲁单抗引起免疫介导的皮疹。大疱性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合症，综合征和中毒性表皮坏死松解症已报道与其他抗PD-L1单克隆抗体。皮肤病毒性症状/体征的监测，对于持续1周以上的2级皮疹或皮炎，或严重的3级或4级皮疹/皮炎，使用全身皮质类固醇，然后逐渐减少。可能需要治疗中断或中止（根据严重程度）。

3、糖尿病：接受德瓦鲁单抗治疗的患者出现免疫相关的1型糖尿病。中位发病时间为1.4个月。监测血糖和糖尿病的临床症状。启动1型糖尿病胰岛素治疗，并中断德瓦鲁单抗治疗（根据严重程度），直到临床稳定。

4、胃肠道毒性：免疫介导的肠炎或腹泻发生在接受度伐单抗的患者中。3级和4级腹泻或结肠炎已被报告。中位发病时间为1.4个月（范围：1天到14个月）。监测结肠炎或腹泻的症状和体征，并通过治疗中断或中断以及全身皮质类固醇进行管理。

在临床研究中，在某些患者中是需要使用全身性皮质类固醇，包括大剂量皮质类固醇，其他免疫抑制剂（如英夫利昔单抗、霉酚酸酯）（这种情况很少）。大约四分之三的患者经历了免疫介导的腹泻/结肠炎。

5、肝毒性：免疫介导的肝炎发生在接受德瓦鲁单抗的患者中（某些致命）。中位发病时间为1个月（范围：1天~14个月）。监测德瓦鲁单抗治疗期间和停药后肝炎的体征/症状（包括异常肝功能试验）。用全身皮质类固醇治疗2级或更高级别免疫介导性肝炎，并中断或中止治疗。

在临床研究中，一些免疫性肝炎患者接受大剂量皮质类固醇治疗；霉酚酸酯（很少）用于治疗免疫性肝炎。大约一半的患者经历了免疫介导的肝炎。已报告3级或4级ALT（谷丙转氨酶）、AST（谷草转氨酶）和/或总胆红素升高。

6、垂体炎/垂体功能减退：接受杜瓦鲁单抗治疗的患者出现免疫相关垂体炎/垂体功能减退。监测垂体炎或垂体功能减退症的临床症状。如果发生2级或更高级别的垂体炎，按指示使用皮质类固醇和激素替代疗法；中断德瓦鲁单抗（根据严重程度）。垂体功能减退导致肾上腺功能不全和尿崩症（很少发生）。

7、感染：感染发生在接受德瓦鲁单抗（一些致命的）的患者中的近一半。最常见的3级或4级感染是尿路感染（尿路上皮癌研究）和肺炎（非小细胞肺癌研究）。在非小细胞肺癌研究中，感染的总发生率高于其他研究中的患者，在这些研究中，通常在德瓦鲁单抗使用前不立即进行放射治疗。监测感染的迹象/症状；如果怀疑或确认感染，请使用抗感染药物。对3级或4级感染暂缓治疗。

8、输液反应：已观察到德瓦鲁单抗的输注反应，包括严重或危及生命的输注相关反应。监测输液反应的迹象/症状。对于轻度或中度的输液反应，中断或减慢输液速度（考虑在术前和随后的输液）。对于3级或4级的输液反应，永久停用德瓦鲁单抗。

9、肾毒性：德瓦鲁单抗引起免疫介导的肾炎（包括致命病例）。开始治疗前和德瓦鲁单抗治疗期间定期监测肾功能。肾炎可能需要全身皮质类固醇和治疗中断或中断。约50%的患者肾炎消失。中位发病时间为2个月（1天~14个月）。

10、肺毒性：免疫介导的肺炎或间质性肺疾病在接受德瓦鲁单抗的患者（包括致命病例）中发生。中位发病时间为2个月（范围：1天~19个月），中位缓解时间为2~5个月（范围19个月），在一项非小细胞肺癌研究中，在开始使用德瓦鲁单抗之前42天内完成最终化疗的患者肺炎（包括放射性肺炎）的发生率高于其他研究中通常在杜瓦鲁单抗之前不立即进行放疗的患者。

监测肺炎的体征/症状；用影像学检查评估疑似肺炎并用全身皮质类固醇和杜伐单抗治疗中断或中断；一些患者接受英夫利昔单抗治疗。在临床研究中，大约一半的患者经历了免疫介导的肺炎。

11、甲状腺疾病：接受德瓦鲁单抗的患者出现免疫相关甲状腺疾病。在基线和治疗期间定期监测甲状腺功能；监测甲状腺疾病的临床症状。甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和甲状腺炎（包括3级甲状腺炎）已在临床试验中发生。甲状腺功能减退症之前有甲状腺炎或甲亢的患者是有的。

在继续使用德瓦鲁单抗的同时，用激素替代治疗甲状腺功能减退。对甲状腺机能亢进症进行适当的医疗管理；保留德瓦鲁单抗（根据严重程度）。在一些患者中使用β受体阻滞剂和/或硫酰胺治疗甲亢。

12、眼部毒性：包括葡萄膜炎和角膜炎在内的眼部炎症反应。如果葡萄膜炎与其他免疫介导的反应同时发生，评估小柳原田综合征综合征；可能需要使用全身类固醇治疗以降低永久性视力丧失的风险。

13、其他免疫介导的毒性：与德瓦鲁单抗（很少）相关的其他免疫相关不良反应包括无菌性脑膜炎、溶血性贫血、免疫性血小板减少症（既往称为免疫性血小板减少性紫癜）、心肌炎和肌炎。

这些免疫介导的毒性通常在治疗期间发生，但可能在停药后发生。对于可疑的2级免疫介导反应，排除其他原因，并根据临床指示启动全身皮质类固醇。对3级或4级免疫介导反应给予全身皮质类固醇治疗。可能需要中断或中止治疗。

其他免疫介导的反应也与其他抗PD-L1单克隆抗体一起报告，包括胰腺炎、全身炎症反应综合征、横纹肌溶解症、重症肌无力、组织细胞坏死性淋巴结炎、脱髓鞘、血管炎、溶血性贫血、虹膜炎、脑炎、面部和外展神经轻瘫，脱髓鞘，风湿性多肌痛，自身免疫性神经病变，格林-巴利综合征和沃格特-小柳-原田综合征。

具有生殖潜能的女性应在治疗期间以及最后一次服用德瓦鲁单抗后至少3个月内使用有效的避孕措施。

贮藏

1、在2°C至8°C（36°F至46°F）温度下保存完整的小瓶；不要冷冻。

2、保护小瓶不受光照（以原包装保存）。

3、不要摇晃。

4、稀释溶液

5、配制后应立即使用稀释的输液溶液。

6、如果不立即用药，可在2°C至8°C（36°F至46°F）下冷藏24小时（从小瓶穿刺到用药开始）或在室温下冷藏8小时（不超过25°C[77°F]）（注：在2019年8月之前，制造商的标签上注明室温下的储存时间为4小时）

7、不要冷冻或摇晃稀释的溶液。

作用机制

德瓦鲁单抗是一种人免疫球蛋白G1-kappa单克隆抗体，可阻断与PD-1和CD80（B7.1）结合的程序性细胞死亡配体1（PD-L1）；PD-L1阻断可导致T细胞活化增加，使T细胞杀死肿瘤细胞。PD-L1是一种表达于肿瘤细胞和肿瘤浸润细胞上的免疫检测点蛋白，通过与PD-1和B7.1结合下调抗肿瘤t细胞功能；阻断PD-1和B7.1的相互作用恢复抗肿瘤t细胞功能。

疗效和安全

在PACIFIC研究中，采用德瓦鲁单抗（durvalumab）巩固治疗含铂同步放化疗后疾病尚未进展的局部晚期或不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。和安慰剂相比，德瓦鲁单抗（Durvalumab）中位PFS（无进展生存空间）是16.8 : 5.6个月，延长11.2个月！此适应症已获得FDA（美国食品和药物管理局）优先审批资格，肺癌NCCN指南已介绍德瓦鲁单抗（durvalumab）维持治疗含铂标准同步放化疗后疾病未进展的局部晚期不可切除的III期肺癌患者。

德瓦鲁单抗（Durvalumab）治疗既往含铂治疗失败晚期尿路上皮癌患者，整体效果对比是17.8%，PD-L1高表达（≥25%）患者的效果对比达到27.6%。总体中位生存时间是18.2个月，PD-L1高表达的患者中位OS（总生存期）是20个月。

完整说明书详见：https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/8baba4ea-2855-42fa-9bd9-5a7548d4cec3/spl-doc?hl=durvalumab